GONADOTROFINA CORIONICA HUMANA (HCG)

Método: RIA, quimioluminiscencia, MEIA, ELISA, IRMA.

Muestra: suero o plasma: estable por 24 horas entre 2 y 8 ºC. Por períodos mayores a –20ºC. La HCG intacta como así también el péptido urinario beta core fragment son más estables que la forma nicked, la subunidad beta libre (nicked y no nicked). Las tres últimas incrementan su concentración en suero ya sea a temperatura ambiente como a 4 ºC.
Evitar especímenes hemolizados o turbios.

Valor de referencia:

Método:
1. Quimioluminiscencia (ACS 180: detecta HCG intacta, HCG nicked, subunidad beta libre de HCG)

2. MEIA (detecta HCG intacta, subunidad beta libre de HCG y HCG nicked).
Hombres y mujeres no embarazadas: Menor de 5,0 mUI/ml
Se considera positivo: 25 mUI/ml.

1. ECLIA (HCG + ß): HCG intacta + subunidad ß libre de HCG + fragmento ß core.

FUM: Fecha de última menstruación.

Valores de acuerdo estándares en uso actualmente: 3° IS o 1° IRP 75/537 (OMS).

Vida media: 36 horas

Significado clínico:
La gonadotrofina coriónica humana es una glicoproteína secretada por el sinciciotrofoblasto del embarazo normal, la enfermedad trofoblástica gestacional y por algunos cánceres poco diferenciados.
Consta de dos subunidades alfa y beta unidas entre sí no covalentemente. Cada fracción contiene una cadena polipeptídica y oligosacáridos unidos a nitrógeno en las posiciones 52 y 78. La subunidad beta es diferente, contiene 145 aminoácidos, seis puentes de sulfuro, dos residuos oligosacáridos unidos a nitrógeno en las posiciones 13 y 30 y cuatro unidos a oxígeno en la región del carboxilo terminal (residuos 122 a 145). En esta fracción reside la especificidad hormonal e inmunoquímica de la molécula.

La actividad biológica principal de HCG es el mantenimiento del cuerpo amarillo del ovario durante las primeras ocho semanas de amenorrea.
HCG estimula la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo desde el tiempo de la implantación y a lo largo de las primeras siete semanas de gestación hasta que finalmente la placenta asume la actividad esteroidogénica que conservará hasta el termino del embarazo.
Los niveles de HCG séricos y urinarios se elevan constantemente desde el momento de la implantación hasta las semanas ocho a diez, cuando presentan sus valores máximos, luego descienden alcanzando un quinto del valor del pico hasta la semana 16, permaneciendo en valores relativamente bajos y constantes hasta el término.

El suero y la orina de la mujer embarazada normal contienen HCG intacta y varias formas moleculares relacionadas, algunas de las cuales presentan interés clínico.
Podemos señalar la forma HCG nicked (clivada), la subunidad beta de HCG libre (nicked y no nicked), la subunidad alfa de HCG libre (regular y grande, hiperglicosilada), beta core fragment producto de la degradación terminal de HCG presente en orina, HCG hiper e hipoglicosilada y otras formas en menor proporción.
HCG nicked es una molécula con una única unión peptídica rota entre las posiciones 47 y 48 de la cadena polipeptídica de la subunidad beta y menos frecuentemente entre las posiciones 43 y 44 o 44 y 45. Representa un 9% de HCG intacta en el primer trimestre de embarazo en suero (en promedio) alcanzando un 21% en el noveno mes (en promedio).

La subunidad beta libre de HCG (nicked y no nicked) presenta una proporción del 0,9% respecto del dímero y una forma hiperglicosilada grande (large free alfa) que contiene oligosacáridos más complejos. Esta composición previene su unión con la subunidad beta para constituir el dímero.
En la actualidad no existen ensayos que puedan discriminar entre la subunidad alfa regular y la hiperglicosilada, se miden conjuntamente.
En suero, la concentración de la subunidad alfa libre representa un 5% de HCG intacta en el segundo mes de embarazo elevándose en el noveno mes en promedio. En orina la proporción es un poco mayor, predominando la forma hiperglicosilada.

Cabe señalar que tanto la concentración de la subunidad beta de HCG libre como la HCG nicked varían ampliamente entre individuos.
Ninguna de estas formas moleculares posee actividad biológica, propia de la molécula intacta.
Beta core fragment, producto de la degradación urinaria de la subunidad beta de HCG nicked es una pequeña molécula (PM: 9000) constituida por dos péptidos, residuos 6 a 40 y 55 a 92 de la subunidad beta, unidos por cinco puentes de sulfuro. En el segundo mes de embarazo representa un 58% de HCG intacta en orina elevándose a un 305% en el noveno mes (en promedio). En suero es prácticamente indetectable (menos de 0,3% de HCG intacta) sugiriendo un origen renal.

Utilidad clínica:

• Diagnóstico: de embarazo. La determinación de HCG permite el diagnóstico de un embarazo incluso una semana después de la concepción. Las pruebas de embarazo actuales que emplean anticuerpos monoclonales hacia la subunidad beta de HCG o hacia la molécula intacta, pueden detectar 25 mUI/ml tanto en suero como en orina sin interferencia por LH. El embarazo con posibilidades de viabilidad da lugar a una concentración de HCG igual o mayor a 25 mUI/ml.
• Diagnóstico diferencial de embarazo ectópico.
  El embarazo ectópico produce cantidades disminuidas de HCG con una tasa de recambio anormal.
  La determinación cuantitativa de HCG en forma seriada cada 48 horas, conjuntamente con la ecografía transvaginal permite el diagnóstico precoz de esta patología y su diferenciación respecto de otros cuadros clínicos y del embarazo normalmente implantado (ortotópico). Se pueden presentar tres situaciones en un embarazo ectópico:
  1. Niveles bajos y constantes.
  2. Niveles bajos y en disminución.
  3. Incrementos subnormales (menos del 66% cada 48 horas).
• Monitoreo con determinaciones seriadas de HCG en situaciones como amenaza de aborto, aborto incompleto, muerte intrauterina. En todos estos casos los niveles de HCG se encuentran disminuidos respecto del embarazo normal de la misma edad gestacional.
• Marcador tumoral:
  Diagnóstico, monitoreo post quirúrgico y detección temprana de recidivas:
  Los tumores del trofoblasto (enfermedad trofoblástica gestacional), incluyen mola hidatiforme, mola invasiva y coriocarcinoma, este último altamente metastizante.
  Todas las variantes de esta enfermedad cursan generalmente con niveles anormalmente elevados de HCG.
  La mola hidatiforme tiene una mayor incidencia y puede progresar a coriocarcinoma.
  La determinación de HCG es un valioso elemento diagnóstico del tumor in situ y principalmente en el seguimiento post evacuación o post quirúrgico, posibilitando la detección precoz de recidivas. También es útil en el monitoreo de la quimioterapia que en algunos casos puede instaurarse.
  Es importante considerar el límite de detección del ensayo en los tumores en remisión ya que una actividad residual de HCG puede indicar presencia de tejido tumoral.
  La enfermedad trofoblástica gestacional en sus distintas variantes produce cantidades anormalmente elevadas de HCG nicked y subunidad beta de HCG libre, esta última en mayor proporción en el coriocarcinoma.
  También en ciertos cánceres testiculares y de vejiga como en preeclampsia y en embarazos con síndrome de Down se encontraron proporciones más elevadas y variables de HCG nicked, subunidad beta de HCG libre en el suero y beta core fragment en orina.
  En algunos casos sólo se encontró subunidad beta de HCG libre o únicamente HCG nicked en el suero de esos pacientes.
  La detección y cuantificación de las diferentes formas moleculares de HCG (nicked, subunidad beta nicked y no nicked, otras raras moléculas que perdieron el péptido C terminal de la subunidad beta) juntamente con HCG intacta es de mucha importancia en el embarazo anormal y en ciertos tumores productores ya mencionados. Esto limita la elección de los ensayos.
  Existen en la actualidad distintos sistemas que permiten la medición conjunta de estas formas moleculares o en algunos casos separadamente.
  HCG total puede presentarse como la suma de HCG intacta, HCG nicked, subunidad beta de HCG libre y a veces incluir beta core fragment.
  También puede constituirse como HCG intacta y subunidad beta de HCG libre o bien como HCG intacta y HCG nicked.
  HCG intacta, subunidad beta de HCG libre en suero así como beta core fragment en orina pueden medirse separadamente, existen sistemas para ello.
  Es esencial tener en cuenta que para una misma muestra los resultados obtenidos utilizando sistemas que miden formas moleculares de HCG diferentes no son intercambiables entre sí, debiendo informarse adecuadamente qué especies moleculares mide cada ensayo para evitar errores de diagnóstico.

Variables preanalíticas:

Aumentado:
Embarazo múltiple.

Disminuido:
Post parto, raza (menor en las mujeres de raza blanca en todos los estadíos del embarazo comparadas con mujeres de raza negra e hispánicas), mujeres fumadoras.

Variables por enfermedad:

Aumentado:
Melanoma, carcinoma de mama, carcinoma de cervix, carcinoma gastrointestinal, de pulmón, de páncreas o de ovario (producción ectópica), cirrosis, úlcera duodenal, enfermedad intestinal inflamatoria, mujeres post menopaúsicas con insuficiencia renal, tumor testicular no seminomatoso (70%). Seminoma testicular (50-60% de los pacientes en estadio I), Pre-eclampsia (mayor concentración que en un grupo control de mujeres en la misma edad gestacional).

Disminuido:
Amenaza de aborto, aborto incompleto, embarazo ectópico, gestosis o muerte intrauterina.

Bibliografía:

1- Jacobs D.S., Demott W.R. Grady H. et al., Laboratory Test Handbook, Edit by Lexi-Comp Inc., Cleveland, United States of America, 4th edition, 1996.
2- Tietz N. W. Clinical Guide to Laboratory test, edited by W.B. Saunders Company, third edition, United States of America ,1995.
3- Young D. Effects of Preanalytical Variables on Clinical Laboratory Test . AACC, second edition, 1997.
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5- Wilson & Foster. Williams Textbook of Endocrinology. 8 th Edition W.B. Saunders Company 1992.
6- Laurence A. Cole. Immunoaasay of human chorionic gonadotropin, its free subunits, and metabolites. Clinical Chemistry 43:12. 2233-2243 (1997).