TRASTORNOS EN EL METABOLISMO DE ÁCIDO OXÁLICO
El oxalato es un compuesto que está presente en determinados alimentos y también se produce como producto de desecho en el organismo. Se entiende por hiperoxaluria a la elevada cantidad de oxalato en la orina y oxalosis al aumento de este analito en sangre.
La causa principal de hiperoxaluria son los defectos enzimáticos hereditarios, denominados HOP. Además, existen otras situaciones denominadas hiperoxalurias secundarias (HOS) causadas por la ingesta abusiva de precursores del oxalato y el aumento de la absorción intestinal (hiperoxaluria entérica). En general, son formas menos graves y no suelen desarrollar oxalosis sistémica.
HIPEROXALURIA PRIMARIA
Se trata de un desorden metabólico hereditario autosómico recesivo del metabolismo del glioxalato que resulta de una elevada producción hepática de oxalato (Figura 1). Se han descrito tres tipos de trastornos moleculares. Los genes implicados son aquellos que codifican para la alanin-glioxalato aminotransferasa (AGXT) en la HOP tipo 1 (HOP-I), que representa el 80 % de los pacientes que sufren HOP; la glioxalato reductasa/hidroxipiruvato reductasa (GRHPR) en la HOP-II; y la 4-OH-2-oxoglutarato aldolasa (HOGA1, también conocido como DHDPSL) en la HOP-III.
Figura 1. Metabolismo del ácido oxálico. AGXT: alanin-glioxalato amino transferasa; LDH: lactato dehidrogenasa; GR: glioxilato reductasa, HOG: 4-OH-2-oxoglutarato aldolasa
Hiperoxaluria tipo 1 (HOP-I) es un desorden autosómico recesivo que resulta de la deficiencia de de la enzima alanina glioxilato aminotrasferasa por mutaciones en el gen AGTX. Caracterizado por el aumento urinario de oxalato, glioxalato y ácido glicólico. Es el tipo más común con manifestaciones que incluyen la deposición de oxalato de calcio en los riñones (Nefrolitiasis y Nefrocalcinosis) e Insuficiencia Renal. La edad de presentación es variable, con un pequeño porcentaje de pacientes que presentan en los primeros años de vida nefrocalcinosis y acidosis metabólica. En la edad adulta puede presentarse como litiasis renal recurrente. El oxalato de calcio también puede depositarse en otros tejidos como corazón y ojos y presenta gran variedad de síntomas adicionales.
Hiperoxaluria tipo 2 (HOP-II) es debido a un defecto en el gen GRHPR que resulta en la deficiencia de la enzima hidroxipiruvato reductasa. Es de herencia autosómica recesiva y es identificada por el aumento en orina de oxalato y ácido glicólico. HOP-II se caracteriza por la deposición del oxalato de calcio en los riñones (Nefrolitiasis, Nefrocalcinosis) y Enfermedad Renal Crónica Avanzada. La mayoría de las personas presentan síntomas de HOP2 durante la niñez.
La hiperoxaluria tipo 3 (HOP-III) es debido a mutaciones recesivas en el gen HOGA1 y ocurre en un pequeño porcentaje de individuos con hiperoxaluria primaria. Al igual que con los tipos 1 y 2 de HOP, el tipo 3 se caracteriza por la deposición de oxalato de calcio en los riñones o la formación de cálculos renales. La mayoría de las personas con HOP-III tienen una enfermedad de inicio temprano con cálculos renales recurrentes e infecciones del tracto urinario como síntomas comunes. Es de destacar que los individuos con variantes heterocigotas en HOGA1 pueden tener elevaciones variables e intermitentes de oxalato urinario.
HIPEROXALURIAS SECUNDARIAS
El oxalato proveniente de la dieta puede absorberse a lo largo de todo el tubo digestivo, tanto por difusión pasiva como por transporte activo. El consumo de una gran cantidad de alimentos con alto contenido de oxalato puede aumentar el riesgo de desarrollar hiperoxaluria o cálculos renales. Por otro lado, todas las situaciones que producen malabsorción de sales biliares y ácidos grasos en el íleon pueden aumentar la absorción de oxalato.
Diversas enfermedades intestinales, entre ellas, la enfermedad de Crohn y el síndrome de intestino corto a causa de procedimientos quirúrgicos, aumentan la absorción de oxalato de los alimentos. Otro factor importante que puede influir en la absorción de oxalato es la descolonización colónica con bacterias metabolizadoras de oxalato, siendo el Oxalobacter formigenes el mejor estudiado.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Existe una considerable heterogeneidad en el patrón de presentación de la enfermedad y de su progresión a la insuficiencia renal. Las manifestaciones clínicas destacadas son nefrolitiasis recidivante, nefrocalcinosis, hematuria, infecciones urinarias e insuficiencia renal de rápida evolución. Las formas más graves aparecen en la HOP-I, habiéndose descrito formas infantiles que debutan en los primeros meses de vida y presentan una elevada mortalidad precoz. Las más comunes aparecen en torno a la segunda década de la vida y muchos pacientes se tratan como una litiasis recidivante, pasando desapercibido el diagnóstico durante años. Existen variantes menos agresivas que se diagnostican en la edad adulta por la presencia de litiasis y/o nefrocalcinosis, que cursan con una supervivencia prolongada, aun en pacientes con diálisis. En los casos de HOP-II la enfermedad suele ser menos agresiva y solo una pequeña proporción de pacientes (aproximadamente el 20 %) desarrolla enfermedad renal terminal. Los casos de HOP-III son aún menos frecuentes (10 %) y más benignos, aunque la experiencia es más limitada en ellos.
La oxalosis o hiperoxaluria primaria en su etapa terminal puede provocar diversas complicaciones extra-renales, como por ejemplo, enfermedades de los huesos, anemia, llagas en la piel, problemas cardíacos y de la visión y, en niños, falta de desarrollo y crecimiento normales, entre otros.
MÉTODOS DIAGNÓSTICO
El diagnóstico precoz es crucial para prevenir la enfermedad renal terminal y las complicaciones tisulares a largo plazo.
La determinación urinaria de oxalato es el primer paso en el diagnóstico de HOP. La determinación en orina de Oxalato y sus metabolitos (Glicolato, Glicerato y 4-hidroxi-2-oxoglutarato) , mediante LC-MS/MS Espectrometría de masa en tandem nos permite distinguir entre Oxaluria primaria y secundaria, como así también entre los diferentes tipos de Oxaluria primaria.
Una oxaluria superior a 45 mg/día (> 0,5 mmol/1,73 m2 /día) en, al menos, dos muestras de orina de 24 horas es característica de HOP, una vez que han sido excluidas causas de HOS. Muestras superiores a 80-90 mg/ día son muy sugerentes de HOP-I. La elevación de glicolato es propia de la HOP-I y, aunque tiene baja especificidad y sensibilidad diagnóstica, valores de glicolato urinario superiores a 45 mg/día (> 0,5 mmol/1,73 m2 /día) son sugerentes de HOP-I. La elevación de niveles de L-glicerato es indicativa de HOP-II. En lactantes y niños pequeños, donde la recogida de orina es difícil, una muestra aislada por la mañana puede ser orientativa. Estos resultados deben interpretarse conforme a los valores de referencia para la edad del paciente.
El análisis genético es necesario para confirmar el diagnóstico y tipificar la variante mutacional. Dado que solamente se requiere ADN de sangre periférica, el estudio de las mutaciones comunes se ha convertido en el siguiente escalón diagnóstico, una vez constatada la hiperoxaluria.
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Dra Beatriz Ruiz
Dra Agustina Fares Taie
Bibliografia
2021 Hiperoxaluria primaria. Lorenzo V, Torres A, Salido E.
2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología.
2012 Primary hyperoxaluria type III—amodel for studying perturbations in glyoxylate metabolism. Ruth Belostotsky & James Jonathon Pitt & Yaacov Frishberg.